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The Basics of Huntington’s Disease (Text and Audio)


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The Basics of Huntington’s Disease

Huntington’s disease (often abbreviated “HD”) was first described in medical literature in 1872 by Dr. George Huntington, a physician from Long Island, New York. The disease affects men and women alike, occurring at a rate of about one in every 10,000 in most Western countries. People with HD need dedicated care and support from their loved ones, which makes the number of lives touched by the disease even greater.

The age of onset of Huntington’s disease is normally between 30 and 50 years old, although there is also a form of HD that affects children and teenagers. People with HD may express a wide variety of symptoms, which physicians typically group into three categories: movement, cognitive, and psychiatric symptoms.

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  • Some of the movement symptoms of HD include muscle spasms, tics, rigidity, falling down, difficulty physically producing speech, and, in the later stages of the disease, difficulty swallowing (which can lead to significant weight loss). Uncontrollable movements such as writhing and twisting are also quite common symptoms of HD. Physicians sometimes refer to these uncontrollable movements as “chorea”.
  • The most significant cognitive symptoms of HD are the altered organization and generally slowed processing of information in the brain. These symptoms can lead to difficulty learning new things, difficulty planning and prioritizing, impairment of one’s perception of space (where one is in relation to tables, walls, etc.), and difficulty “multitasking” (paying attention to several things at once). Individuals frequently adhere to common routines because these routines are the easiest for them to accomplish. Finally, because they have trouble organizing incoming and outgoing words in their brains, many people with HD experience difficulty communicating with others.
  • Depression is the most common of the psychiatric symptoms of HD. Other symptoms include personality changes, apathy, anxiety, irritability, obsession with certain activities (such as hand washing), delirium, and mania. Denial of having HD is also a common symptom of the disease.

Sadly, somewhere between 10 and 25 years after symptoms first appear, HD usually takes such a toll on individuals that they die of pneumonia, heart failure, or other complications.

HD causes deterioration of the nerve cells in the brain, prompting significant changes in one’s ability to think, feel, and move. The cause of these symptoms remained a mystery for quite some time until doctors noticed that the disease “ran in families” and suspected its hereditary basis. The inheritance of HD (like other hereditary traits) is now known to depend upon a “chemical code” of information contained in a substance called deoxyribonucleic acid, or DNA, which exists within living cells. Understanding a bit about this chemical code helps to give better insight into the causes of HD and into treatments that may one day lead to its cure.

Fig A-1: DNA Language

The chemical code of DNA is a lot like the English language: both use specific letters in a specific order to communicate specific things. But while the English language has 26 letters, the DNA code only has four–A, C, G, and T (which stand for chemical subunits of DNA). Also, while English words can consist of either a few or many letters, DNA “words” are always three letters long. In the study of genetics, these three-letter “words” are called codons. Aptly named, codons code for the future building that goes on in the nerve cell. They are a bit like blueprints. Consider this example: when a passage contains the letters C-A-T in English, this paints a picture of our favorite lazy pet. In much the same manner, when the code of DNA contains the letters G-G-C, this tells the cell to build with proline, an amino acid. For more about DNA, click here.

If codons are like blueprints, then we can think of the amino acids that result from them as unique building blocks. When these blocks are put together chemically, they create a structure known as a protein. Like buildings in modern society, proteins are where the work of the nerve cell gets done. Proteins have many different jobs: they help the cell maintain its structure, produce energy, and communicate with other cells. If it were not for the body’s millions of proteins, life as we know it could not occur.

Fig A-2: Protein Shape

The specific actions of a protein are determined by its unique 3-dimensional shape. This shape controls how the protein can “fit in” and interact with other parts of the cell. The shape is determined by the type of amino acids that compose the protein, as well as by the specific order they are in. Thus, as with any well-engineered building, a successfully functioning protein starts with the “blueprints” (codons).

All human cells contain a protein called huntingtin. (Please note that although “Huntington’s disease” is spelled with an “o”, the correct spelling of the protein involved is “huntingtin” with an “i.”) Although scientists have yet to determine huntingtin’s exact function, it seems to play a critical role in the events that help nerve cells function effectively. Like many other proteins, huntingtin contains within it the amino acid glutamine. In people with HD, however, there is an excess number of glutamines in a particular segment of the protein. These extra glutamines come from having too many copies of the corresponding codon (the one that codes for glutamine) in the chemical code of DNA. That codon has the letters C-A-G. In a very real sense, HD results from having too many copies of C-A-G in the DNA that codes for huntingtin protein. That is why HD is often referred to as a trinucleotide repeat disorder (“trinucleotide” being a fancy word for codon).

Tbl A-1: Number of CAG Repeats

Exactly how many copies of C-A-G are too many? A great deal of research has been done in this area and there are many different opinions throughout the scientific literature in answer to this question. Rough estimates are as follows: People with 10 to about 35 copies of C-A-G have a normally functioning form of the huntingtin protein. Those with 40 or more have the altered huntingtin and will eventually develop symptoms of HD. For people who have 36 to 39 copies of C-A-G, the outcome is less clear. Some will develop the symptoms of Huntington’s disease and some will not. To learn more about how HD is passed on through generations, click here:

To summarize the above, Huntington’s disease is caused by too many copies of the codon C-A-G in human DNA, which puts too many copies of glutamine in the huntingtin protein. But exactly how is the altered huntingtin damaging? Unfortunately, despite valiant efforts by researchers, a definite answer to this question has yet to be found. Since the shape of the protein determines its interactions with other parts of the cell (as we learned earlier), much of the research to this point has sought to understand exactly how a shape alteration affects huntingtin’s interactions with the other components of the cell. One study suggests that the overabundance of glutamines in huntingtin causes rigid groupings of proteins. Since the components of the nerve cell are accustomed to a more flexible environment, they cannot work under the increased rigidity. The end result is basically early cell death of the nerve cell through a process called apoptosis. Another recent study suggests that the altered (and larger-than-normal) huntingtin “kidnaps” smaller proteins in the nerve cell, keeping them from doing their jobs. In this way, the altered huntingtin could indirectly damage the nerve cell. (For more information about altered huntingtin protein, click here.)

Fig A-3: Cell & the City

While scientists continue to work out the fine details of HD, the basic mechanism is clear. Continuing with our construction analogy, what happens when huntingtin is made in the altered form is that the “building” (the protein) does not have the specific size and shape that it was meant to have, and thus cannot function correctly in the “metropolis” that is the nerve cell. When it cannot function correctly, it hinders the action of other proteins that depend on it. The end result is a snowball effect, where the problems are continually compounded and the nerve cell becomes more and more damaged. Ultimately, after enough damage occurs, the nerve cell dies. When many other nerve cells follow suit, the problems of thinking, feeling, and moving that are associated with HD can result. For more information on nerve cells and how their deaths relate to the symptoms of HD, click here:

To leave feedback about this section of the HOPES website, please click here. Make sure to specify which article you’re referring to.

Further reading:

  • Australia’s “Cooperative Research Centre for Discovery of Genes for Common Human Diseases” (Gene CRC) Web site has some fabulous tutorials at various levels of understanding.
  • Cummings, C. J and Zoghbi, H.Y. “Trinucleotide Repeats: Mechanisms and Pathophysiology.” Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. 1:281-328.
    A fairly technical chapter explaining the symptoms of HD, as well as a breakdown of the number of CAG repeats in people with and without the disease. Also discussed are theories regarding the function of the altered huntingtin protein.
  • Falush D, et al. “Measurement of mutational flow implies both a high new-mutation rate for Huntington disease and substantial under ascertainment of late-onset cases.” Am J Hum Genet 68 (2) 2001 Feb: 373-385.
    A technical analysis of the number of CAG repeats that is believed to determine whether one will develop the symptoms of HD.
  • “Huntington’s Disease”. Online Mendelian Inheritance in Man.
    A compilation of abstracts from a multitude of different studies on HD. From case studies regarding inheritance to new methods of diagnosing HD, this is an excellent site for all the various types of HD research going on today.
  • “Huntington’s Disease”. Web MD.
    A very reader-friendly overview of HD. Explains generally the history, symptoms, and treatment of the disease.
  • Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.
    A highly technical paper regarding the manner in which altered huntingtin protein may cause early death (apoptosis) of the nerve cell.
  • Nucifora, Frederick C. Jr., et al. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.
    Another highly technical paper regarding the manner in which altered huntingtin protein may cause early death (apoptosis) of the nerve cell.

-M. Stenerson, 7-15-03


Introduction à la Maladie de Huntington

La première apparition de la maladie de Huntington (souvent appelée “MH”) dans la littérature médicale est due au docteur George Huntington, un médecin de Long Island à New York. Cette maladie atteint aussi bien les hommes que les femmes, touchant environ une personne sur 10 000 dans la plupart des pays occidentaux. Comme les personnes atteintes de MH ont besoin de soins constants et du support de leurs proches, cette maladie fait partie de la vie de beaucoup plus de gens encore.

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La maladie de Huntington se déclare normalement assez tardivement, quand la personne a entre 30 et 50 ans; cependant, il existe une forme de MH qui touche les enfants et les adolescents. Les personnes atteintes de MH montrent une grande variété de symptômes, que les médecins classifient habituellement en trois catégories: les symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques.

  • Parmi les symptômes moteurs de la MH, on peut observer spasmes musculaires, tics, rigidité, chutes, difficultés physiques à parler, et dans un état plus avancé de la maladie, difficultés à avaler (ce qui peut mener à une perte de poids significative). Des mouvements incontrôlés de torsion et de contorsion sont aussi un symptôme relativement courant de la MH. Les médecins appellent ces mouvements incontrôlés “chorée”.

  • Le principal symptôme cognitif de la MH est une modification de l’organisation des informations dans le cerveau, et en général un ralentissement du traitement de ces informations. Ces symptômes peuvent entraîner des difficultés pour apprendre des choses nouvelles, des difficultés pour s’organiser et fixer des priorités, une maladresse dans la perception de l’espace (où l’on se trouve par rapport à une table, aux murs…) et des difficultés pour porter son attention sur plusieurs choses à la fois. Il est fréquent que ces personnes se rattachent à des tâches de routine parce qu’elles leur sont plus faciles à accomplir. Enfin, à cause de troubles à organiser les mots reçus et les mots émis dans leur cerveau, beaucoup de personnes atteintes de MH ont des difficultés à communiquer avec d’autres personnes.

  • Le plus commun des symptômes psychiatriques de la MH est la dépression. Mais on peut aussi observer des troubles de personnalité, l’apathie, l’anxiété, l’irritabilité, l’obsession pour certaines activités (telles que d’aller se laver les mains), le délire et la manie. Le refus de reconnaître que l’on est atteint de MH est aussi un symptôme courant.

Malheureusement, généralement entre 10 et 25 ans après que la maladie se soit déclarée, MH a fait tellement de ravages chez la personne qu’elle en meurt, de pneumonie, crise cardiaque ou autres complications.

MH cause des détèriorations des cellules nerveuses du cerveau, entraînant des changements significatifs dans les capacités à réfléchir, ressentir et se déplacer. La cause de ces symptômes est demeurée un mystère pendant assez longtemps, jusqu’à ce que des docteurs remarquent que la maladie se retrouvait plus fréquemment dans certaines familles, et qu’ils suspectent des causes héréditaires. On sait maintenant que la transmission de la MH, comme celle d’autres traits héréditaires dépend d’informations “codées chimiquement” dans une substance appelée “acide déoxyribonucléique” ou ADN, qui existe dans les cellules vivantes. Comprendre un petit peu comment fonctionne ce code chimique permet de mieux saisir les causes de MH, et les traitements qui pourront peut-être un jour conduire à soigner la maladie.

Fig A-1: La Langue de l'ADN

Le code chimique de l’ADN est très similaire à la langue française: tous les deux utilisent certaines lettres dans un certain ordre pour faire passer certains messages. Mais alors que le Français a 26 lettres, l’ADN n’en a que 4: A, C, G et T (qui sont les initiales des quatre substances chimiques qui forment l’ADN). De plus, alors que la taille des mots varie beaucoup en françs, les “mots” de l’ADN sont toujours longs de trois “lettres”. Les gens qui étudient la génétique appellent ces mots des codons. Judicieusement, car les codons codent les futurs objets construits dans la cellule nerveuse. Ils sont un peu les plans, les schémas de montage. Prenons un exemple: quand un passage contient le mot anglais C-A-T (chat), vous vous représentez l’image de votre animal domestique préféré. De façon similaire, quand le code ADN contient les lettres G-G-C, il dit à la cellule de produire de la proline, un acide aminé. Pour en apprendre plus sur l’ADN, cliquer sur:

Si les codons forment les schémas de montage, alors nous pouvons voir les acide aminés qui en résultent comme des briques. Quand ces briques sont assemblées chimiquement elles forment une structure appelée protéine. Et comme dans des immeubles dans notre société, c’est dans les protéines que le travail des cellules nerveuses est effectué. Les protéines peuvent jouer des rôles très différents: elles aident la cellule à maintenir sa structure, produire de l’énergie et communiquer avec d’autres cellules.Sans les millions de protéines de notre corps; la vie telle que nous la connaissons ne pourrait pas exister.

Fig A-2: La Forme des Protéines

Le comportement particulier d’une protéine est déterminé par sa forme unique dans l’espace. Cette forme contrôle comment la protéine s’imbrique et intéragit avec d’autres parties de la cellule. La forme est elle-même déterminée par les acides aminés qui composent la protéine, et par leur ordre. Et c’est comme ça qu’à la manière d’un immeuble bien conçu qui a ses origines dans les plans de l’architecte, une protéine qui fonctionne avec succès a pour origine les codons de l’ADN.

Tous les êtres humains possèdent une protéine appelée huntingtine dans leurs cellules nerveuses. (Remarquez que, bien que la “maladie d’Huntington” s’écrit avec un “o”, l’orthographe correcte de la protéine impliquée est huntingtine avec un “i”.) Les scientifiques n’ont pas encore déterminé la fonction exacte de l’huntingtine, mais elle joue visiblement un rôle critique dans les événements qui permettent aux cellules de fonctionner efficacement. Comme beaucoup d’autres protéines, l’huntingtine contient l’acide aminé glutamine. Chez les personnes atteintes de MH pourtant, il y a un nombre excessif de glutamines dans un segment de la protéine en particulier. Ces glutamines supplémentaires sont dues à un trop grand nombre de copies du codon correspondant (celui qui code “glutamine”) dans le code de l’ADN. Ce codon est le mot de trois lettres C-A-G. Il est donc exact de dire que la MH est le résultat d’un trop grand nombre de copies de C-A-G dans l’ADN qui code la protéine huntingtine. C’est pourquoi on appelle souvent la MH un “désordre de répétition trinucléotide” (“trinucléotide” est un mot savant pour “codon”.)

Tbl A-1: Nombre de Copies du Codon CAG

Combien de copies du codon C-A-G sont trop de copies? Beaucoup de recherche a été faite dans ce domaine et il y a de nombreuses réponses différentes à cette question dans la littérature scientifique. Voici une estimation grossière: les gens qui ont entre 10 et 35 copies du codon C-A-G ont une protéine huntingtine normale. Ceux qui en ont 40 ou plus, en revanche, ont une protéine huntingtine défectueuse et développeront les symptômes de la MH. En ce qui concerne les personnes qui ont entre 36 et 39 copies les choses sont moins certaines. Certains verront apparaître les symtômes alors que d’autres en seront exempts. Pour en savoir plus sur la façon dont la MH est transmise d’une génération à la suivante, cliquer ici;

Pour résumer tout ce que l’on vient de dire, la maladie de Huntington est causée par un nombre excessif de copies du codon C-A-G dans l’ADN humain, ce qui entraîne la présence de trop de glutamine dans la protéine huntingtine. Mais pourquoi l’huntingtine ainsi modifiée est-elle nuisible ? Malheureusement, et malgré les efforts vaillants des chercheurs, nous n’avons pas encore de réponse finale à cette question. Etant donné que la forme d’une protéine détermine ses interactions avec les autres parties de la cellule (comme nous l’avons appris plus haut), une importante part de la recherche sur ce point tente de comprendre exactement comment une modification de sa forme affecte les interactions de la protéine hintingtine avec les autres composants de la cellule. Une étude suggère qu’une trop grande abondance de glutamines dans la protéine huntingtine cause la formation d’agglomérats rigides de protéines. Et comme les autres composants de la cellule sont conçus pour travailler dans un environnement plus souple, ils ne peuvent plus travailler dans cette encombrement accru. Le résultat final est la mort anticipée de la cellule nerveuse (appelée apoptose). Une autre étude récente suggère que la protéine huntingtine modifiée (et plus grande qu’à la normale) “kidnape” les protéines plus petites de la cellule nerveuse, les empèchant de faire leur travail. C’est ainsi que la protéine huntingtine pourrait endommager la cellule nerveuse directement. (Pour en savoir plus sur la protéine huntigtine modifiée, click ici.)

Fig A-3: Une Cellule est Comme une Ville

Tandis que les scientifiques continuent à explorer les points de détail de la MH, le mécanisme de base est clair. Si nous prolongeons notre analogie avec la construction d’immeubles, ce qui se passe quand la protéine huntingtine est modifiée est que l’immeuble (la protéine) n’a ni la taille, ni la forme désirée et ne peut donc pas fonctionner correctement dans la métropole qu’est la cellule nerveuse. Et comme elle ne peut pas fonctionner correctement, elle empêche les autres protéines dont le travail dépendait du sien de fonctionner correctement. Le résultat final est un effet boule-de-neige, où les problèmes se cumulent continuellement et la cellule nerveuse devient de plus en plus endommagée. Jusqu’à ce qu’après suffisament de dommages, la cellule nerveuse en meure. Et quand ce phénomène se produit à l’échelle de nombreuses cellules nerveuses, les problèmes de réflexion, de sensation et de gestes associés à la MH peuvent être observés. Pour en savoir plus sur les cellules nerveuses et comment leur mort est liée aux symptômes de la MH, cliquer ici:

Pour en apprendre plus sur l’ADN et la MH, un grand nombre de documents sont disponibles sur le Web (ces liens pointent vers des pages anglophones, mais il existe aussi de nombreuses pages francophones) :
  1. Visitez Khan Academy pour un bon tutorial.
  2. Le site Australien “Cooperative Research Centre for Discovery of Genes for Common Human Diseases” (Gene CRC) a quelques explications fabuleuses à différents niveaux de complexité.
  3. Cummings, C. J and Zoghbi, H.Y. “Trinucleotide Repeats: Mechanisms and Pathophysiology.” Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. 1:281-328.Cet article assez technique explique les symptômes de la MH, et commente le nombre de répétitions du codon C-A-G chez les personnes atteintes ou non de la maladie. Il présente aussi des théories sur le rôle de la protéine huntingtine modifiée.
  4. Falush D, et al. “Measurement of mutational flow implies both a high new-mutation rate for Huntington disease and substantial under ascertainment of late-onset cases.” Am J Hum Genet 68 (2) 2001 Feb: 373-385.Une analyse technique du nombre de C-A-G au delà duquel une personne developpera les symptômes de la MH.
  5. “Huntington’s Disease”. Online Mendelian Inheritance in Man. Une collection de résumés d’une multitude d’études différentes sur la MH. Cela va des études de cas sur la transmission héréditaire de la maladie aux nouvelles méthodes pour la diagnostiquer. C’est un excellent site pour se tenir au courant des différentes études et recherches menées sur la MH aujourd’hui.
  6. “Huntington’s Disease”. Web MD. Une présentation générale de la MH très facile à lire.
  7. Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867. Un papier très technique expliquant comment les protéines huntingtines modifiées pourraient anticiper la mort de la cellule nerveuse (apoptose).
  8. Nucifora, Frederick C. Jr., et al. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.Un autre papier très technique expliquant comment les protéines huntingtines modifiées pourraient anticiper la mort de la cellule nerveuse (apoptose).
-M. Stenerson, 07/15/03; traduit par J.G. Morard, 11/12/04

Los Elementos Básicos de la Enfermedad de Huntington

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Los Elementos Básicos de la Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (abreviada frecuentemente “EH”) fue decrita originalmente en la literatura médica en 1872 por George Huntington, un médico de Long Island, Nueva York. La enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual, con una incidencia de aproximadamente uno en cada 10.000 personas en la mayoría de los países occidentales. Personas con EH necesitan de cuidado especializado y el apoyo de sus familias, lo cual aumenta el número de vidas afectadas directa o indirectamente por la enfermedad.

EH es una enfermedad cerebral, degenerativa, progresiva, y hereditaria. Normalmente la edad del inicio de la enfermedad es entre 30 y 50 años, aunque hay una forma de EH que afecta a niños y adolescentes. Personas con EH pueden demostrar una gran variedad de síntomas, que los médicos agrupan usualmente en tres categorías: síntomas de movimiento, cognositivos, y psiquiátricos.

  • Algunos de los síntomas de movimiento de la EH incluyen los espasmos de los músculos, los tics, la rigidez, caídas, la dificultad para producir fisicamente el habla, y, en las fases avanzadas de la enfermedad, la dificultad para tragar (que puede causar mucha perdida de peso). También incluye movimientos ingobernables, por ejemplo torcer y retorcer el cuerpo, son síntomas ordinarios de la EH. A veces los médicos se refieren a estos movimientos ingobernables como “corea” (palabra griega que significa “baile”).

  • Los síntomas cognositivos más significativos de la EH son la organización alterada y el procesamiento lento de la información en el cerebro. Estos síntomas pueden resultar en dificultad para aprender cosas nuevas, dificultad en la planificación y toma de decisiones, el deterioro de la percepción del espacio (donde está uno en relación con las mesas, paredes, etc.), y la dificultad en hacer varias cosas simultáneamente. Las personas se adhieren frecuentemente a las rutinas ordinarias porque estas rutinas son las más faciles de aprender. Finalmente, dado que las personas con EH tienen problemas para organizar las palabras (que entran y salen) en sus cerebros, muchas personas tienen dificultad para comunicarse con otras personas a su alrededor.

  • La depresión es el síntoma más ordinario de los síntomas psiquiátricos de la EH. Otros síntomas incluyen los cambios del carácter, la apatía, la zozobra, la irritabilidad, la obsesión con ciertas actividades (como lavarse las manos), el delirio, y la manía. El rechazo a la posibilidad de tener EH es también un síntoma ordinario de la enfermedad.

Tristemente, la EH puede tomar entre 10 y 25 años después del inicio de los síntomas, en desmejorar a las personas que generalmente mueren de neumonía, insuficiencia del corazón, u otras complicaciones.

EH causa el deterioro de las células nerviosas en el cerebro (miembros de una clase de células, responsables de la señalización y funcionamiento del sistema nervioso; éstas son únicas respecto a otras células porque tienen la capacidad para comunicarse rápidamente con otras por distancias largas y con mucha precision. A veces nos referimos a las células nerviosas como neuronas.) El deterioro de estas células determina los cambios importantes que los pacientes con EH experimentan en la capacidad para pensar, sentir, y moverse. La causa de estos síntomas fue un misterio por muchos años hasta que unos médicos observaron que la enfermedad tenía “una tendencia familiar” y sospecharon así una base hereditaria (es decir, algo que es pasado genéticamente a través de varias generaciones. La herencia de EH como una enfermedad hereditaria depende en los genes que el niño recibe de sus padres.) Ahora se sabe que la herencia de la EH (así como otros rasgos hereditarios) depende en un “código químico” de información contenido en una substancia que se llama ácido desoxirribonucleico, mas conocido como ADN (la molécula de herencia; se compone de muchos subconjuntos nucleótidos arreglados en una larga cadena), que existen dentro de las células vivas. Entendiendo un poco sobre este código químico ayuda a entender mejor las causas de la EH y los tratamientos que, algún día, pueden llevar a la cura.

Fig A-1: El Idoma del ADN

El código químico del ADN es semejante al idioma español: los dos usan letras específicas en un orden específico para comunicar cosas específicas. Pero mientras el idioma español tiene 29 letras, el código ADN sólo tiene cuatro A,C, G, y T (que representan los subconjuntos del ADN). Además, mientras las palabras en español pueden estar formadas por una o muchas letras, las “palabras” del ADN siempre consisten de tres letras. En la genética (que es el estudio de la herencia y de como los rasgos pasan de una generación a otra), estas “palabras” de tres letras se llaman codones. Propiamente, los codones codifican la construcción que ocurrirá en las células nerviosas. Esto es un poco semejante a los anteproyectos. Por ejemplo, cuando unpárrafo contiene las letras G-A-T-O, este pinta una figura de nuestro animal de compañía favorito. De manera semejante, cuando el código del ADN contiene las letras G-G-C, este le dice a las células que construya con prolina, uno de los veinte aminoácidos (moléculas pequeñas que son los bloques de fundación de proteínas). Para más sobre el ADN, haga clic aquí.

Si los codones son como anteproyectos, entonces podemos pensar que los aminoácidos que resultan de ellos son como unos bloques de fundación únicos. Cuando estos bloques se juntan químicamente, ellos crean la estructura de una proteína (un tipo de molécula importante en el cuerpo humano que está formado por una serie de aminoácidos. La forma de una proteína depende del número y secuencia de sus aminoácidos.). Como los edificios en una sociedad moderna, las proteínas son los sitios del trabajo de la célula nerviosa. Las proteínas tienen muchos trabajos: ellos ayudan a mantener la estructura de la célula, producir la energía, y comunicarse con otras células. Sin los millones de proteínas que tenemos en el cuerpo, la vida no podría ocurrir.

Fig A-2: La Forma de una Proteína

Las acciones específicas de una proteína son determinadas por su forma única de tres dimensiones. Esta forma regula como la proteína puede “encuadrar” y interactuar con otras partes de la célula. La forma es determinada por la clase de aminoácidos que compone la proteína, tanto como por su orden específico. Así como cualquier edificio que es bien construído, una proteína que funciona con buen suceso empieza con los “anteproyectos” (los codones).

Todos los humanos tienen una proteína que se llama huntingtin en sus células nerviosas. (Por favor, note que aunque “la enfermedad de Huntington” es deletreada con la letra “o”, el deletreo correcto de la proteína implicada es “huntingtin” con la letra “i”.) Aunque científicos no han determinado la funcíon exacta de huntingtin, la proteína parece desempeñar un papel crítico en los acontecimientos que ayudan a las células nerviosas a funcionar efectivamente. Como muchas otras proteínas, huntingtin contiene el aminoácido glutamina (el aminoácido clave en la EH). En las personas con EH, sin embargo, hay demasiadas glutaminas en un segmento particular de la proteína. Estas glutaminas adicionales resultan cuando una persona tiene demasiadas copias del codón correspondiente (el codón que codifica como glutamina) en el código químico del ADN. Ese codón tiene las letras C-A-G. En realidad, la EH resulta cuando una persona tiene demasiadas copias de C-A-G en el ADN que codifica como la proteína huntingtin. Por este razón, aludimos a EH como una enfermedad de la repetición de trinucleótidos (“trinucleótidos” es una palabra usada en vez de codones). Otras enfermedades de la repetición de trinucleótidos incluyen el síndrome frágil de X y la atrofia espinobulbar muscular.

Tbl A-1: Número de Repeticiones de CAG

¿Pero cuantas copias de C-A-G son demasiadas? Se ha realizado abundante investigación en esta área y en la literatura científica encontramos variadas opiniones en respuesta a esta pregunta. Estimaciones preliminares indican que: Personas con 10-35 copias de C-A-G tienen una forma de la proteína huntingtin que funciona normalmente. Aquellos con 40 o más copias tienen el huntingtin alterado y desarrollarán finalmente los síntomas de EH. Sin embargo, para las personas con 36-39 copias de C-A-G, el resultado no es claro. Algunas personas desarrollarán los síntomas de la EH y algunas no los desarrollarán. Para aprender más sobre la herencia de la EH, haga clic aquí.

Para resumir lo anterior, la enfermedad de Huntington es causada por demasiadas copias del codón C-A-G en el ADN, que incluye demasiadas copias de la glutamina en la proteína huntingtin. ¿Pero exactamente porque es una alteración del huntingtin perjudicial? Desafortunadamente, a pesar de los esfuerzos valientes de los científicos, nadie posee una respuesta definitiva a esta pregunta. Dado que la forma de la proteína determina sus interacciones con otras partes de la célula (tal y como fue expuesto anteriormente), mucho de la investigación a la fecha ha buscado comprender exactamente como una alteración afecta las interacciones del huntingtin con otros componentes de la célula. Un estudio indica que la superabundancia de glutaminas en el huntingtin es la causa de las agrupaciones rígidas de las proteínas. Dado que los componentes de la célula nerviosa están acostumbrados a un ambiente más flexible, no pueden funcionar con la rigidez de la proteína. Básicamente el resultado final es la muerte temprana de la célula nerviosa (a esto se le denomina apoptosis). Otro estudio reciente indica que el huntingtin alterado (y más grande que lo normal) “rapta” las proteínas menores en la célula nerviosa, previniendo su funcionamiento. De esta manera, el huntingtin alterado puede lastimar indirectamente la célula nerviosa. (Para más información sobre la proteína huntingtin alterada, haga clic aquí.)

Fig A-3: Célula & la Ciudad

Mientras los científicos continuan desarrollando los detalles que caracterizan la EH, el mecanismo básico es claro. Continuando con nuestra analogía de construcción del edificio, lo que pasa cuando el huntingtin está hecho en la forma alterada es que el “edificio” (la proteína) no tiene la proporción y la forma específica correcta, por lo que no puede funcionar correctamente en la “metrópoli” que es la célula nerviosa. Cuando la proteína no funciona correctamente, impide la acción de otras proteínas que dependen de la función correcta teniendo como resultado final el efecto de bola de nieve, donde los problemas que generan las proteínas continuamente danan a las células nerviosas. Finalmente, después de mucho daño, la célula nerviosa muere. Cuando muchas otras células nerviosas siguen el ejemplo, se observan los problemas de pensar, sentir, y moverse asociados con las personas que padecen EH. Para más información sobre las células nerviosas y los síntomas de EH, haga clic aquí.

Para aprender más sobre el ADN, existen muchos recursos en la red:

  1. Un sitio web de Australia, “Cooperative Research Centre for Discovery of Genes for Common Human Diseases” (Gene CRC) tiene excelentes guías didácticas para diferentes niveles de comprensión.
  2. Cummings, C. J and Zoghbi, H.Y. “Trinucleotide Repeats: Mechanisms and Pathophysiology.” Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. 1:281-328.
    Un capítulo medianamente técnico que explica los síntomas de la EH, y un desglose del número de repeticiones de CAG en las personas con y sin la enfermedad. Además, este capítulo discute las teorías con relación a la función del huntingtin alterado.
  3. Falush D, et al. “Measurement of mutational flow implies both a high new-mutation rate for Huntington disease and substantial under ascertainment of late-onset cases.” Am J Hum Genet 68 (2) 2001 Feb: 373-385.
    Un análisis técnico del número de repeticiones de CAG que puede determinar si una persona desarrollará los síntomas de EH.
  4. “Huntington’s Disease”. Online Mendelian Inheritance in Man.
    Una compilación de abstractos de una gran número de estudios de la EH. Este es un sitio excelente para toda clase de investigación de la EH. Incluye estudios de casos sobre la herencia y métodos nuevos de diagnosticar la EH.
  5. “Huntington’s Disease”. Web MD.
    Información general sobre la EH, amistosa para los lectores. Explica generalmente la historia, los síntomas, y el tratamiento de la enfermedad.
  6. Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.
    Una ponencia técnica sobre la manera en que el huntingtin alterado puede causar la muerte temprana (apoptosis) de la célula nerviosa.
-M. Stenerson, 07/15/03; translated by T. Altman, 11/20/04; recorded by B. Tatum 08/21/12